拜占庭人对“瘟疫”（loimόV）的了解来自圣经和古代传说。
埃及于541年首先发生疫情，帝国其他地区的人们可能刚刚风闻传言，瘟疫便于542年春季在首都君士坦丁堡扩散开来，并在数月间达到高峰，次年又传遍了地中海世界，远到意大利、叙利亚等地也成为疫区。恐慌情绪立即在拜占庭帝国全境扩散，但好像还是赶不上瘟疫传播的速度。大瘟疫的突然暴发令普通民众对此缺乏思想准备和心理预期，更无正确的应对办法，他们只能凭借祖辈流传下来的传统知识和本能的反应进行徒劳无益的应付，在瘟疫的折磨中艰难求生。由于当时正处于皇帝查士丁尼一世（527—565年在位）统治时期，故称为“查士丁尼瘟疫”。
民众对突如其来的大瘟疫毫不了解，对其起源地和流行方式也一无所知。亲身经历过大瘟疫的普罗柯比事后根据传说写到：“这次瘟疫最先从生活在佩鲁希昂的埃及人中开始流行，而后分两个方向传播，一个方向传入亚历山大和埃及其他地方，另一个方向传入靠埃及边境的巴勒斯坦地区。由此它迅速蔓延扩散，传遍整个世界……它在一段时间内在一个国家肆虐，毫不留情地到处抛下疫种。它通过两个方向传到世界的尽头……就连岛屿、山洞和山区中生活的居民也不放过。假如这次它从一些地方经过，没有传染当地居民，过些时候它又会回来肆虐……瘟疫横行之处死亡人数不达到一定的数量它就不会离开，从而使这里的死亡人数与相邻地区以前死亡的人数大体持平。这种疾病通常先从海岸边暴发，进而传播到内地。”埃瓦格里乌斯也记载到：“据说这场瘟疫来自于埃塞阿比亚，之后它就席卷了整个世界……有些城市受到的危害十分严重，以至于几乎没有人存活下来……这场瘟疫没有按照一个固定的时间发作，也从不以同一个时间离开：它在一些地方于初冬的时候暴发，在另一些地方则是春天，还有一些地方则是夏天，甚至在一些地方是在秋天肆虐。”这些当时消息特别灵通的文人墨客混乱的表述反映出民众认识的混乱。
人们最初对瘟疫认识不清也表现为无法解释瘟疫暴发的原因。普罗柯比的说法最有代表性，他写到：“现在的这场灾难若想用言语表达或在头脑中构思对它的解释都是不可能的，除非把它说成是上帝的惩罚……在人类理智的范围内找不到解释这种瘟疫的理由。”埃瓦格里乌斯也无奈地承认：“接下来还要发生什么事情我也不清楚，因为这是上帝所掌控的，只有他知道瘟疫的原因和走向。”尼基乌主教约翰根据圣经的说法认为是“上帝正义的审判……将许多瘟疫撒向人间和畜群”。他们将大瘟疫说成是“上帝的惩罚”，真实地反映了当时坚守基督教信仰的拜占庭人的普遍看法。
有些人试图以常识来解释大瘟疫，但还是无法取得共识。阿加塞阿斯特别指出：“上帝惩罚的标志显示得特别明显……有人说这个地区的空气被污染了，认为污染的空气是这场瘟疫的祸根。而其他人则认为，由于他们生活方式的突然改变造成了灾难，因为在历尽强行军和不时发生战斗的磨难后，他们都沉湎于奢华和放纵。他们都未能最终察觉到是什么真正导致了这场灾难，事实上使得它不可避免……另外一些人持这样的观点，他们认为这次毁灭是因为上帝的愤怒，完全是对人类犯罪的报应和惩罚，是要毁灭整个人类。”还有人进一步解释说：“我主上帝眼见人类的罪恶越来越严重，便向地上的人类施行惩罚，摧毁了所有的城市和土地。”在笃信基督教的查士丁尼时代，一切无法解释的事情最终都归结为上帝的惩罚和神迹，这种“基督教思维方法”对民众应对瘟疫毫无帮助，除了对普遍存在的恐惧和焦虑发挥些许麻痹作用，只能促使他们消极绝望，进而放弃积极防疫的努力。
